完成普通難度的《暗黑破壞神III》之後，在挑戰更高的難度時，遊戲將會有一些顯著的變化。
一般而言，較高難度（惡夢、地獄，以及煉獄難度）裡的怪物，移動速度會比較低難度來得快，而且遠程攻擊的飛行速度也會更快一些。而相對的好處是，怪物也會隨著遊戲難度的提高而掉落更高等級的物品、獨特的工匠材料與配方，以及全新造型的護甲。以下是各個不同難度的遊戲變化：
惡夢難度
怪物新擁有的特殊能力：秘法加持、強命、快速、結群、火鍊，以及吸血。
勇士與稀有怪至多可擁有二種特殊能力。
開始掉落訓練工匠和打造更高級配方之裝備所需的鍛鍊之書書頁。
地獄難度
怪物新擁有的特殊能力：復仇者、生命連結，以及無敵嘍囉。
勇士與稀有怪至多可擁有三種特殊能力。
開始掉落訓練工匠和打造更高級配方之裝備所需的鍛鍊之書。
煉獄難度
勇士與稀有怪至多可擁有四種特殊能力。
開始掉落訓練工匠和打造更高級配方之裝備所需的奧秘之書。
生命竊取
生命竊取類的效果 - 將以輸出傷害的百分比數值來恢復生命值 - 其效果隨著遊戲的難度而降低。如下：
普通：100%
惡夢：70%
地獄：40%
煉獄：20%
強大的怪物能抵抗緩速與昏迷等「控場」能力，而且他們的抵抗力亦會隨著遊戲的難度而提高。
抗性以百分比數值來表示，它代表怪物的抵抗力。舉例而言，若某技能在普通狀況下能使怪物昏迷5秒，那麼就只能使惡夢難度的勇士怪昏迷2.5秒（50%的昏迷抗性）。
對特定控場效果具有抗性的怪物，還有所謂的最低有效值，必須高於這個數值才能產生效果。舉例而言，若某地獄難度的頭目（70%昏迷抗性）受到了1.5秒的昏迷，其效果將會降低至0.45秒。但因為這數值低於頭目0.5秒的最低有效值，因此將被完全無視。要是你嘗試對同一個頭目使用擊退，但是效果卻無法超過21碼，那麼這頭目根本連一步也不會後退。
至於移動速度（緩行）與攻擊速度的抗性，減免的則是其影響的程度，而非持續的時效。舉例而言，60%的緩行效果，若用至煉獄難度的勇士怪將會被抵抗掉40%，而只剩下36%的緩行效果。請參考下表查詢各種難度之下的怪物抗性。
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除了能提供金幣尋獲量與魔寶尋獲率的加成。
作用中的涅法雷姆之勇增益效果可以讓特定的頭目額外掉落一件物品（一件隨機戰利品），每多一層增益就增加一件掉落物品。
警告 – 劇情透露
提供額外涅法雷姆之勇獎勵的頭目有：
第一章：骷髏王、蛛后艾瑞妮、典獄長、屠夫
第二章：瑪格妲、佐頓庫勒、彼列
第三章：岡姆、攻城破壞獸、瑟蒂雅、阿茲莫丹
第四章：拉卡諾斯，迪亞布羅
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